Vayne se destaca como hyper-carry de late game, derretendo frontlines tanques com seu dano verdadeiro percentual e utilizando invisibilidade para kiting. Considere escolhê-la quando DPS sustentado alto for crucial.
Ela tem boa sinergia com suportes focados em proteção como Lulu ou Thresh, mas sofre se sua equipe não tem limpeza de wave. Sua performance na bot lane é atualmente considerada inferior por muitos.
Embora possa ser forte contra campeões corpo a corpo imóveis na top lane, seu early game é vulnerável. No geral, Vayne é frequentemente vista como um campeão frustrante para jogar contra, com muitos jogadores pedindo nerfs ou rework.