Vayne blinkt uit als late-game hyper-carry, smeltend tanky frontlines met haar percentage true damage en stealth gebruikend voor kiting. Overweeg haar te picken wanneer hoge sustained DPS cruciaal is.
Ze synergiseert goed met peel-gerichte supports zoals Lulu of Thresh, maar heeft moeite als je team wave clear mist. Haar prestaties in de bottom lane worden momenteel door velen als ondermaats beschouwd.
Hoewel ze sterk kan zijn tegen immobiele melee champions in de top lane, is haar early game kwetsbaar. Over het algemeen wordt Vayne vaak gezien als een frustrerende champion om tegen te spelen, waarbij veel spelers om nerfs of een rework vragen.