Vayne excelează ca hyper-carry în late-game, topind frontline-urile tanky cu damage-ul ei procentual true și utilizând stealth pentru kiting. Consideră să o alegi când DPS-ul susținut mare este crucial.
Ea se sincronizează bine cu support-urile focalizate pe peel precum Lulu sau Thresh, dar se luptă dacă echipei tale îi lipsește wave clear. Performanța ei în bot lane este în prezent considerată sub-par de mulți.
Deși poate fi puternică împotriva campionilor melee imobili în top lane, early game-ul ei este vulnerabil. În general, Vayne este adesea văzută ca un campion frustrant de jucat împotriva, cu mulți jucători cerând nerf-uri sau un rework.